Il diabete mellito è una malattia complessa e la terapia lo è anch'essa per conseguenza. Iniziamo a trattare la terapia della iperglicemia

Abbiamo visto che il diabete è provocato da difetti diversi, ed ovviamente va curato con terapie diverse. Una prima distinzione è tra il diabete tipo 1, in cui la terapia con insulina è obbligatoria, ed il diabete tipo 2 in cui la terapia con insulina può essere utile ma generalmente non è indispensabile. Torneremo su questo in dettaglio. Da poco però l'obiettivo della terapia medica è divenuto più ambizioso, e mira a recuperare la funzionalità delle cellule beta, od addirittura a farle rigenerare (si veda in seguito)

Terapia del diabete tipo 2. Come abbiamo visto in precedenza il diabete mellito tipo 2 può essere provocato principalmente da uno stato di carenza insulinica, da uno stato di resistenza insulinica o da entrambi. Inoltre potrebbe apparire come diabete tipo 2 un diabete tipo 1 che ancora non si è completamente manifestato (vedi sopra). È quindi evidente che è prioritario fare una diagnosi corretta.

Oltre l'aspetto clinico ( i soggetti insulino carenti sono generalmente più magri ) ci sono alcuni dati di laboratorio che possono orientare. Per esempio l'aumento di alcuni anticorpi indica il diabete tipo 1, un livello di insulina basso, rapportato alla glicemia prevalente indica uno stato di insulino carenza, un eccesso di insulina indica insulino resistenza. Un quadro che orienta con sicurezza verso la insulino resistenza è la presenza in un soggetto obeso, soprattutto con obesità centrale (vedi figura) di iperinsulinemia relativa alla glicemia, ipertrigliceridemia con colesterolo HDL basso, ipertensione, iperuricemia.

Una cosa che pochi sanno è che il grasso accumulato nell'addome secerne delle sostanze che possono aggravare la insulino-resistenza. Dimagrendo si può ridurre la quantità di cellule e quindi la quantità di queste sostanze, e questo fatto spiega almeno in parte il fatto che dimagrendo si ottiene un notevole miglioramento del diabete.

Prima di parlare di farmaci è importante tener presente che vi sono alcune misure igienico-dietetiche importanti per la cura del diabete:

1-la attività fisica regolare, in particolare se conduce anche a riduzione del peso corporeo/

2-dieta. La dieta deve essere ipocalorica per i soggetti in soprappeso e normocalorica per chi è già normopeso. A parere di chi scrive non è opportuno ridurre il contenuto di zuccheri della dieta, a patto che, come dovremmo comunque fare tutti si privilegino gli zuccheri complessi (cioè non assorbibili immediatamente).

Per quanto riguarda la terapia medica abbiamo detto che la terapia andrebbe adattata caso per caso. La figura che segue mostra i principali tipi di terapia disponibili dividendole a seconda del tipo di azione che esercitano

a questi farmaci andrebbe aggiunta l'insulina, che si può usare nei casi che non rispondono ai farmaci. I soggetti con diabete tipo 2 che vanno trattati con insulina sono sostanzialmente coloro che non rispondono ai farmaci antidiabetici per bocca. Sappiamo che negli anni  alcuni soggetti con diabete tipo 2 tendono a perdere una ulteriore parte delle loro beta cellule, e sono questi che finiscono con l'aver bisogno di insulina. Si sospetta che l'uso prolungato delle sulfaniluree possa peggiorare questa situazione contribuendo all'esaurimento della cellule insulino secernenti.

Come abbiamo però anticipato alcuni farmaci ancora non in commercio ma in fase avanzata di sperimentazione (GPL-1, INGAP) potrebbero addirittura aiutare la rigenerazione delle cellule beta.

Dati recenti indicano che anche i tiazolidinici potrebbero se non altro "rinvigorire" le cellule beta.

La metformina è un farmaco con moltissimi anni di esperienza, di basso costo, e molto efficiente. Certamente non esercita alcun effetto dannoso sulle cellule beta, anzi riducendo la insulino resistenza potrebbe comunque avere un effetto positivo. L'unico problema importante con questa terapia sono i rari ma fastidiosi effetti gastrointestinali. A parere di chi scrive tutti i soggetti con diabete tipo 2 che non rispondono alla dieta dovrebbero usare la metformina.

L'acarbosio è un farmaco interessante e capace di controllare la iperglicemia anche nelle fasi avanzate della malattia. L'acarbosio agisce unicamente nell'intestino riducendo l'assorbimento dello zucchero, ma non ha alcun effetto sugli organi interni al contrario di tutti gli altri farmaci. Anche in questo caso i disturbi gastro intestinali rappresentano un problema.

Terapia del diabete tipo 1

Nel diabete tipo 1 il problema è rappresentato dalla assoluta o quasi assoluta mancanza di insulina per grave danno delle cellule beta del pancreas che non riescono a produrla. Poiché in questo momento non possiamo rimpiazzare le cellule beta ovviamente dobbiamo sostituire l'insulina. Per farlo correttamente dobbiamo cercar di riprodurre quello che accade nel soggetto con un patrimonio di cellule beta integro, cioè dobbiamo creare un modello normale a cui rifarci. Proprio questo rappresenta il nodo difficile per due motivi. Il primo è che il modello di secrezione di insulina normale è controllato da una grande numero di fattori che non possiamo sempre tenere sotto controllo (la attività fisica, la quantità. La qualità e gli orari dei pasti, il grado di insulino resistenza, gli eventuali fattori di stress quali malattie, cicli mestruali, un elevato grado di ansietà e via dicendo). Il secondo è che, almeno sino a poco tempo fa non avevamo insuline che ci permettessero di riprodurre le dinamiche della normale secrezione insulinica. Pur con questi limiti noi abbiamo un modello di secrezione insulinica da riprodurre che permette di controllare adeguatamente la glicemia  nel soggetto diabetico, fatte salve le interferenze di cui abbiamo parlato che possono renderlo inadeguato. Il modello è riprodotto nella figura che segue

nella figura si vede che esistono in realtà due tipi di secrezione di insulina, quella gialla definita basale, ovvero una quota di insulina che è sempre presente, indipendentemente dai pasti. Si noti che questo quota di insulina tende lievemente ad aumentare nelle prime ore del mattino (effetto alba) e verso il crepuscolo (effetto dusk). Su questo andamento si inseriscono i picchi rossi che sono collegati ai pasti e che servono ovviamente a gestire la quantità extra di zucchero che aggiungiamo con il pasto.  Si noti che non si tratta di due diverse insuline, ma solo di una modalità differente di secrezione di insulina. Per fare un esempio potremmo rifarci alle pompe da giardino cronotemporizzate che erogano una certa quantità di acqua al minuto, ed improvvisamente aumentano il gettito: l'acqua è sempre uguale, ma cambia la modalità di erogazione

Questo è il modello che dovremmo riprodurre con la nostra terapia. Sino al 1996 avevano a disposizione un gruppo di insuline che in realtà non avevano un profilo di azione molto simile al modello che abbiamo visto

 nelle due figure che seguono si vedono i due schemi di terapia insulinica più usati costruiti con le insuline di cui abbiamo parlato

questo è uno schema di terapia con una associazione di insulina rapida ed intermedia. Come si può vedere non somiglia molto al modello che abbiamo presentato. In particolare non c'è il picco del pranzo ed il profilo basale praticamente non esiste. Questa terapia costringeva le persone a mangiare ad orari fissi (soprattutto a colazione e cena, e spesso provocava delle ipoglicemie

questo schema, associato ad interventi educativi e di supporto, veniva definito "terapia intensiva". Come si vede il profilo di azione della insulina rapida (gialla) non somiglia gran che ai "picchi" del modello che abbiamo presentato, anzi ha piuttosto una forma a campana. La insulina intermedia (verde) ha comunque un profilo irregolare ed una durata insufficiente a coprire il fabbisogno della giornata.

Sono stati tentati molti altri schemi ma spesso si sono dimostrati inadeguati per la cura dei soggetti tipo 1.

Dal 1996 sono comparsi gli analoghi rapidi dell'insulina, ovvero insuline con un profilo di azione "a picco" molto più simile a quello del modello (insulina Lyspro ed Aspart) e nel corso del 2003 è comparso il primo analogo lento, cioè un insulina con profilo ad onda quadra che simula molto da vicino il profilo della insulina "basale" del nostro modello (insulina glargine). Associando le due insuline si può ricostruire un profilo che ormai è molto simile a quello del modello. Ovviamente il modello di riferimento, quello della figura XXX è dinamico, nel senso che il nostro organismo è in grado di modificarlo a seconda delle varie esigenze (stress, attività fisica, etc), mentre è quasi impossibile riprodurre questo dinamismo con le insuline iniettabili. Inoltre la insulina glargine non può riprodurre l'effetto alba e l'effetto crepuscolo.

Gli infusori insulinici in questo momento la miglior soluzione per riprodurre il modello di secrezione insulinica normale è la applicazione di infusori. Gli infusori sono dei piccoli apparecchi che si connettono al sottocutaneo con un tubicino di plastica e che sono in grado di erogare insulina secondo uno schema prefissato. La caratteristica degli infusori è che la insulina viene iniettata a brevi intervalli regolari sotto la cute, invece di essere depositata interamente, come accade nel caso delle iniezioni, e quindi le erogazione può essere controllata tramite un micromeccanismo elettronico, e può essere manipolata in qualsiasi momento dal soggetto che ne fa uso. Gli infusori sono strumenti preziosi che rendono il portatore libero da orari e dal problema delle iniezioni continue. Sono strumenti che danno molto e che ovviamente richiedono attenzione. Inoltre questi strumenti hanno una grande potenzialità perché in un futuro prossimo avranno una evoluzione verso il pancreas completamente automatico.

I nuovi sistemi di erogazione.  Vi  è attualmente grande l'interesse per i nuovi sistemi di erogazione (spray nasale, cerotti percutanei, insulina per bocca) che avranno un importante sviluppo in futuro.

Il controllo metabolico del diabete mellito – la HbA1c

Un ultimo capitolo riguarda il controllo della glicemia. Per affermare che la malattia è in buon controllo andrebbe controllata la glicemia in vari momenti della giornata. Ovviamente la glicemia va controllata per migliorare il risultato e quindi avendo in mente una logica.

Nel caso del diabete tipo 2 è importante fare i controlli prima di colazione e 2 ore dopo la fine del pasto per verificare se la dieta ed eventualmente le compresse riescono a limitare la escursione della glicemia. Controllare regolarmente la glicemia prima di mangiare non è gran che utile perché non si può graduare la terapia come si fa con l'insulina.

Nel caso del diabete tipo 1 la situazione è diversa perché è utile conoscere la glicemia anche prima del pasto per adattare le unità di insulina. Quindi uno schema esauriente nel diabete tipo 1 è rappresentato da glicemia a digiuno, glicemia prima e 2 ore dopo i pasti, ed occasionalmente qualche glicemia alle 03:00 per verificare l'effetto della insulina lenta che si inietta di sera e perché il periodo che va dalle 24:00 alle 03:00 circa è quello in cui si ha maggiore probabilità di ipoglicemia.

È ovvio che seguire tutti i giorni questo schema è eccessivamente impegnativo e quindi una buona soluzione è fare i controlli a "scacchiera", in altri termini ad esempio il lunedì prima di colazione, il martedì 2 ore dopo il pranzo, il mercoledì 2 ore dopo cena, e così via.

Un altro capitolo importante è il controllo della emoglobina glicosilata (siglata con il termine HbA1c). In pratica si tratta di una sostanza che si trova nel sangue e che si arricchisce di glucosio in proporzione alla concentrazione di glucosio che esiste nel sangue. Poiché la emoglobina glicosilata circola nel sangue per circa 3 mesi dalla data della sua immissione in circolo il suo valore rappresenta approssimativamente la glicemia media degli ultimi 3 mesi. Alcuni dati sperimentali derivati da un grande studio statunitense (D.C.C.T) dimostrano che se la HbA1c viene tenuta al di sotto del 7.2% nel diabete tipo 1 la probabilità di comparsa di complicanze è estremamente ridotta. Indipendentemente da questo è comunque opportuno mantenere la HbA1c più possibile vicino al normale.

Esiste una formula, ovviamente da prendere con molti limiti, per ricavare dal valore della HbA1c (dosata con il sistema HPLC) il valore di glicemia media:

Glicemia media= HbA1c*33.3-86

Esempio: un soggetto con HbA1c di 8%

8*33.3-86=180 mg/dl

ovvero  mediamente  la glicemia di questa persona è stata intorno a 180 mg/dl negli ultimi 3 mesi

Quali sono gli esami a cui deve sottoporsi chi ha il diabete?

Come abbiamo già detto il diabete è una malattia complessa, ed a determinare le complicanze possono concorrere molte altre alterazioni. Certamente chi ha il diabete dovrebbe tenere sotto controllo numerosi altri fattori. Nella tabella che segue sono elencati i principali dati di laboratorio  da tenere sotto controllo ed i relativi valori consigliati.

Colesterolo totale	Inferiore a 200 mg/dl
Trigliceridi	Inferiori a 150 mg/dl
Colesterolo-HDL	Superiore a 40 mg/dl
Pressione arteriosa sistolica	Inferiore a 130 mmHg
Pressione arteriosa diastolica	Inferiore a 80 mmHg